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Resistenzentwicklung gegen HIV-Therapeutika

Ein teilweiser oder auch kompletter Wirkungsverlust antiretroviraler Medikamente kann durch mutationsbedingte Strukturveränderungen (geänderte Aminosäuresequenzen) der Virusproteine hervorgerufen werden. Derartige Resistenzentwicklungen der HIV-1 Viren sind in erster Linie durch Mutationen der HIV-1 Protease bzw. der HIV-1 reversen Transkriptase bedingt. Diese Mutationen führen dazu, dass z. B. im Falle der mutierten und daher fehlerhaft funktionierenden reversen Transkriptase, die Virusreplikation nicht ordnungsgemäß abläuft und mutierte Viren enstehen. Diese mutierten Viren enthalten häufig untypische Nukleotide, wodurch es zum Austausch von Aminosäuren in den viralen Proteinen kommt. Dies kann dazu führen, dass entsprechend mutierte Viren gegenüber antiretroviralen Medikamenten resistent werden. Die hohe Vermehrungsrate des HI-Virus (bis zu 10 Milliarden neue Viren pro Tag) und Mutationen der reversen Transkriptase bewirken ein hohes Risiko für das Entstehen mutierter Viren.

Details der HIV Therapeutika Resistenz Untersuchung
(HIV Drug Resistance Database, Stanford University, USA):

1) Protease:

Folgende Protease Inhibitoren (PI) werden therapeutisch eingesetzt:
Amprenavir (APV), Atazanavir (ATV), Indinavir (IDV), Lopinavir (LPV), Nelfinavir (NFV), Ritonavir (RTV), Saquinavir (SQV)

Folgende Mutationen werden im Bereich des Codons 1-99 untersucht:
- Protease Inhibitor Major – Resistenz - Mutationen: keine
- Protease Inhibitor Minor – Resistenz - Mutationen: L10V, L63P, L10I, L10F, L10R, L10Y
- Protease – andere Mutationen: I15V, E35D, N37S

Befundinterpretation:
- L10I, L10V, L10F, L10R sind mit einer Resistenz für alle Protease-Inhibitoren assoziiert, wenn sie mit anderen Mutationen kombiniert sind.
- L10Y ist eine sehr seltene Therapie-assoziierte Mutation.
- L63P ist ein häufig vorkommender Polymorphismus der in Kombination mit anderen Muationen mit einer PI-Resistenz assoziiert ist. Die Auswirkungen von anderen Muationen an dieser Position (sehr selten) sind noch nicht untersucht.

2) Reverse Transkriptase:

Folgende reverse Transkriptase Inhibitoren (RTI) werden therapeutisch eingesetzt:
- Nucleosid RTI: Lamivudin (3TC), Abacavir (ABC), Zidovudin (AZT), Nevirapin (D4T), Didanosin (DDI), Emtricitabin (FTC), Disoproxilfumarat (TDF), Delavirdin (DLV)
- Non Nucleosid RTI: Efavirenz (EFV), Nevirapin (NVP)

Folgende Mutationen werden im Bereich des Codons 1-335 untersucht:
- Nucleosid Reverse Transkriptase (NRTI) Resistenz Mutationen: M184I, M184V, G333E
- Non Nucleosid Reverse Transkriptase (NNRTI) Resistenz Mutationen: K103N, K103Q, K103S, K103R, K103T, V179D, V179E, V179I, G190A, G190E, G190Q, G190S
- Reverse Transkriptase (RT) andere Mutationen: E6EK, P9S, V90I, I178M, E203EG, R211Q, V245Q, A272P, T286I, I293V, V317A, D324E, Q334L

Befundinterpretation:
- K103N verursacht eine high-level Resistenz für NVP (50fach), DLV (50-fach), EFV (25-fach).
- K103S führt zu einer intermediate Resistenz für DLV und EFV und high-level Resistenz für NVP.
- K103R kommt bei ca. 1–2 % von nicht behandelten Personen vor und führt zu keiner NNRTI-Resistenz. K103Q und K103T sind sehr seltene Mutationen . Vorläufige Daten weisen darauf hin, dass K103Q eine minimale , K103T eine intermediate Resistenz für alle NNRTI auslösen.
- V179D und V179E führen zu einer low-level Resistenz (2-fach) für alle NNRTI. Diese Mutationen kommen normalerweise bei Personen vor, die nicht mit NNRTI vorbehandelt sind und rufen nicht unbedingt eine Therapieresistenz hervor.
- V179I ist ein häufiger Polymorphismus , welcher häufiger bei behandelten Patienten vorkommt, der aber nicht die Wirksamkeit der NNRTI herabsetzt.
- M184V und M184I führen zu einer high-level Resistenz für 3TC und FTC, außerdem zu einer low-level in vitro Resistenz für DDI und ABC.
- G190A führt zu einer high level Resistenz für NVP und einer intermediate Resistenz für EFV.
- G190A und G190S sensibilisiert HIV-1 für DLV , aber die klinsiche Relevanz ist noch unklar.
- G190E und G190Q führen zu einer high-level Resistenz für EFV und NVP und einer low-level Resistenz für DLV.

Resistenzentwicklung gegen HIV-Therapeutika
Ein teilweiser oder auch kompletter Wirkungsverlust antiretroviraler Medikamente kann durch mutationsbedingte Strukturveränderungen (geänderte Aminosäuresequenzen) der Virusproteine hervorgerufen werden. Derartige Resistenzentwicklungen der HIV-1 Viren sind in erster Linie durch Mutationen der HIV-1 Protease bzw. der HIV-1 reversen Transkriptase bedingt. Diese Mutationen führen dazu, dass z. B. im Falle der mutierten und daher fehlerhaft funktionierenden reversen Transkriptase, die Virusreplikation nicht ordnungsgemäß abläuft und mutierte Viren enstehen. Diese mutierten Viren enthalten häufig untypische Nukleotide, wodurch es zum Austausch von Aminosäuren in den viralen Proteinen kommt. Dies kann dazu führen, dass entsprechend mutierte Viren gegenüber antiretroviralen Medikamenten resistent werden. Die hohe Vermehrungsrate des HI-Virus (bis zu 10 Milliarden neue Viren pro Tag) und Mutationen der reversen Transkriptase bewirken ein hohes Risiko für das Entstehen mutierter Viren. Details der HIV Therapeutika Resistenz Untersuchung (HIV Drug Resistance Database, Stanford University, USA): 1) Protease: Folgende Protease Inhibitoren (PI) werden therapeutisch eingesetzt: Amprenavir (APV), Atazanavir (ATV), Indinavir (IDV), Lopinavir (LPV), Nelfinavir (NFV), Ritonavir (RTV), Saquinavir (SQV) Folgende Mutationen werden im Bereich des Codons 1-99 untersucht: - Protease Inhibitor Major – Resistenz - Mutationen: keine - Protease Inhibitor Minor – Resistenz - Mutationen: L10V, L63P, L10I, L10F, L10R, L10Y - Protease – andere Mutationen: I15V, E35D, N37S Befundinterpretation: - L10I, L10V, L10F, L10R sind mit einer Resistenz für alle Protease-Inhibitoren assoziiert, wenn sie mit anderen Mutationen kombiniert sind. - L10Y ist eine sehr seltene Therapie-assoziierte Mutation. - L63P ist ein häufig vorkommender Polymorphismus der in Kombination mit anderen Muationen mit einer PI-Resistenz assoziiert ist. Die Auswirkungen von anderen Muationen an dieser Position (sehr selten) sind noch nicht untersucht. 2) Reverse Transkriptase: Folgende reverse Transkriptase Inhibitoren (RTI) werden therapeutisch eingesetzt: - Nucleosid RTI: Lamivudin (3TC), Abacavir (ABC), Zidovudin (AZT), Nevirapin (D4T), Didanosin (DDI), Emtricitabin (FTC), Disoproxilfumarat (TDF), Delavirdin (DLV) - Non Nucleosid RTI: Efavirenz (EFV), Nevirapin (NVP) Folgende Mutationen werden im Bereich des Codons 1-335 untersucht: - Nucleosid Reverse Transkriptase (NRTI) Resistenz Mutationen: M184I, M184V, G333E - Non Nucleosid Reverse Transkriptase (NNRTI) Resistenz Mutationen: K103N, K103Q, K103S, K103R, K103T, V179D, V179E, V179I, G190A, G190E, G190Q, G190S - Reverse Transkriptase (RT) andere Mutationen: E6EK, P9S, V90I, I178M, E203EG, R211Q, V245Q, A272P, T286I, I293V, V317A, D324E, Q334L Befundinterpretation: - K103N verursacht eine high-level Resistenz für NVP (50fach), DLV (50-fach), EFV (25-fach). - K103S führt zu einer intermediate Resistenz für DLV und EFV und high-level Resistenz für NVP. - K103R kommt bei ca. 1–2 % von nicht behandelten Personen vor und führt zu keiner NNRTI-Resistenz. K103Q und K103T sind sehr seltene Mutationen . Vorläufige Daten weisen darauf hin, dass K103Q eine minimale , K103T eine intermediate Resistenz für alle NNRTI auslösen. - V179D und V179E führen zu einer low-level Resistenz (2-fach) für alle NNRTI. Diese Mutationen kommen normalerweise bei Personen vor, die nicht mit NNRTI vorbehandelt sind und rufen nicht unbedingt eine Therapieresistenz hervor. - V179I ist ein häufiger Polymorphismus , welcher häufiger bei behandelten Patienten vorkommt, der aber nicht die Wirksamkeit der NNRTI herabsetzt. - M184V und M184I führen zu einer high-level Resistenz für 3TC und FTC, außerdem zu einer low-level in vitro Resistenz für DDI und ABC. - G190A führt zu einer high level Resistenz für NVP und einer intermediate Resistenz für EFV. - G190A und G190S sensibilisiert HIV-1 für DLV , aber die klinsiche Relevanz ist noch unklar. - G190E und G190Q führen zu einer high-level Resistenz für EFV und NVP und einer low-level Resistenz für DLV.